解读细胞，设计治疗方法：用于功能导向药物设计的微扰条件分子扩散

arXiv:2605.15243v1 公告类型：新 摘要：当大规模无法获得可靠的靶结构或因失调途径而产生表型时，转录组扰动可为药物作用提供系统级功能读数。在这项工作中，我们将\emph{基于转录组的药物设计（TBDD）}形式化为生成逆问题：设计以所需转录组状态转换为条件的药物分子。我们分析了这项任务固有的不适定性质，生物学和化学之间巨大的领域差距以及转录组信号的稀疏性使这一任务变得更加复杂。为了应对这些挑战，我们提出了 \textbf{\themodel{}} (A \textbf{C}ell\textbf{U}lar \textbf{R}esponse \textbf{E}ngine)，一种多分辨率转录组引导的扩散框架。 \themodel{} 具有专门的 \textbf{转录组扰动功能特征提取器 (TFE)}，它 (1) 从前/后状态中提取面向函数的扰动嵌入，(2) 将这些特征与双化学视图对齐以弥合跨模态间隙，(3) 执行异质性感知聚合以从嘈杂的转录组数据中提取鲁棒的状态特定信号。对标准基准和严格的分布外协议的广泛评估表明，\themodel{} 在结构质量和功能一致性方面始终优于强大的基线。此外，我们通过零次基因抑制剂设计任务验证了其实用性，突出了表型驱动的生成发现的潜力。