RAS成药之路：44年，从“不可成药”到胰腺癌破局

胰腺癌素有“癌症之王”之称。它起病隐匿、进展迅猛，绝大多数患者确诊时已失去手术机会；化疗方案数十年鲜有突破，二线治疗的中位总生存期普遍徘徊在6个月左右。 超过90%的胰腺癌患者携带KRAS基因突变，这意味着驱动癌症生长的“总开关”几乎写在每一位胰腺癌患者的基因里。 也正因如此，RAS靶点既是科学界最渴望攻克的堡垒，也是最令人沮丧的“不可成药”靶点。 2026年8月26日，FDA批准Rasonque（daraxonrasib）用于既往接受过至少一种系统治疗的转移性胰腺腺癌，使其成为首个在胰腺癌这一“最难啃的癌种”中获批的直接靶向RAS的口服药。此时， 距离1982年RAS基因被确认为首个人类癌基因，恰好过去44年。 44年里发生了什么？药企在RAS上烧掉的钱，足够再做几个PD-1；几十个临床项目前赴后继，却几乎全军覆没；“undruggable（不可成药）”从学术圈的无奈吐槽，变成了整个行业的心理阴影，甚至被写进无数公司BP的反面教材。为什么偏偏是RAS卡了四十年？卡住它的不是运气，也不是投入不够，而是三重非常具体的药理学困难。 Rasonque的获批并非偶然突破，而是一条由无数科学家前赴后继、屡败屡战铺就的道路：从最初发现RAS突变时的狂喜，到三十年攻坚无果的沉寂，再到G12C共价抑制剂破冰，直至泛RAS分子胶横空出世。 RAS的故事，是一部人类与自身生物学极限反复较量的史诗。接下来，我们也将围绕这一靶点展开一系列系统研究，尝试参透这部人类史诗。 01 RAS：细胞增殖的“总开关” 理解RAS药物，第一步是放下一个惯性认知： RAS并不是传统意义上的激酶，而是控制细胞增殖的“总开关”。 从微观来看，RAS是个小蛋白，全部编码区只有189个氨基酸，分子量仅约21kDa。作为对比，EGFR有1210个氨基酸，PD-L1（约290个氨基酸）也比它更大。就是这样一个“小个子”，却撑起了美国每年十几万新发病例的驱动突变。 三维结构显示，RAS蛋白的核心结构包括G结构域（G domain）和高变区（hypervariable region）。G结构域负责结合鸟苷酸（GDP/GTP）并催化水解反应，其中包含两个关键柔性区域——Switch I和Switch II。这两个区域在RAS与GTP结合时发生构象变化，从而能够与下游效应蛋白相互作用。高变区则负责将RAS蛋白锚定到细胞膜上；不同RAS亚型的高变区差异，决定了它们在不同细胞膜微结构域中的定位与功能特异性。 正常情况下， RAS蛋白在“开启”与“关闭”两种状态之间循环。 这个循环由两类蛋白精细调控：GEF（鸟苷酸交换因子，典型如SOS1）负责推动GDP释放，让RAS更容易结合GTP，即推动OFF→ON；GAP（GTP酶激活蛋白，典型如NF1）负责提高GTP水解效率，让RAS回到GDP结合态，即推动ON→OFF。 图：RAS的ON/OFF分子开关循环 所以， 正常的RAS既不是永久关闭，也不是永久开启，而是在ON和OFF之间不停切换；细胞由此根据生长因子信号精确控制增殖。 然而，一旦RAS基因发生突变，这套精密调控机制便被彻底破坏。RAS蛋白的G结构域中，第12、13、61位氨基酸是突变热点；这些位点的突变会显著降低RAS内在的GTP水解速率，或使其对GTP酶激活蛋白（GAP）的催化作用不敏感，从而导致RAS蛋白长期处于GTP结合的活性（ON）状态。 只有进入ON态后，RAS才能与RAF、PI3K、RALGDS等下游效应蛋白结合，启动下游信号网络。往下游数，RAS同时牵动三条主干通路：RAF-MEK-ERK主管增殖，PI3K-AKT-mTOR主管生存与代谢，RAL-GEF主管囊泡转运与侵袭——这也是为什么一个RAS突变能给肿瘤“开挂”。 RAS基因家族包含三个主要成员：KRAS、NRAS和HRAS。它们在癌症中的突变频率和癌种分布存在显著差异：KRAS突变频率最高，约占所有RAS突变的75%；NRAS较低，约占17%；HRAS最低，仅约占7%。 图：RAS 三大亚型分类，来源：华西证券 概括而言， 突变后的RAS是一个被锁死在ON态的“坏开关”，通过三条下游通路驱动多种癌症；而KRAS正是其中突变最频繁、成药最困难的核心亚型。 02 阻碍成药的三大壁垒 所谓undruggable，从来不是说RAS在物理上绝对无法被药物结合，而是三个药物化学难题叠加后的结果。每一个单拎出来都罕见，三个叠在一起，几乎封死了所有常规入口。 首先，RAS对GDP/GTP的亲和力实在太强。 如果照搬ATP竞争性激酶抑制剂的思路，去做一个“GTP竞争性RAS抑制剂”，就需要同时面对皮摩尔量级的天然配体亲和力和毫摩尔量级的细胞内核苷酸浓度。 这是什么概念？细胞内GTP浓度大约在0.5毫摩尔级别，而RAS本身的细胞内浓度只有微摩尔级别，即内源GTP是目标蛋白量的成千上万倍。想让一个外源小分子在这种浓度悬殊下抢走GTP，好比在一池水里让一滴墨水反向褪色。传统竞争性抑制剂在这种条件下几乎没有胜算。所以，今天所有成功的RAS药物，没有一款是靠与GTP竞争结合设计的。 其次，RAS蛋白表面没有适合小分子高亲和力结合的深疏水口袋。 传统成熟药物靶点往往有一个又深又清晰的口袋，小分子可以嵌进去，通过氢键、疏水作用、静电作用稳定结合。而上世纪80至90年代解析出的RAS晶体结构给人的印象是：除了那个被GTP/GDP紧紧占据的核苷酸口袋，RAS表面相对平坦，找不到任何像样的备选口袋。 更麻烦的是，RAS与下游效应蛋白的结合走的是较大的蛋白-蛋白相互作用界面（PPI）。这类界面通常延伸数千平方埃、缺乏深口袋，想用一个几百道尔顿的小分子遮住整个界面本身就不现实。上世纪90年代的药物化学界由此得出结论：这是给抗体和蛋白药留的题，不是给小分子的。 第三，RAS的调控范围实在太大。 按照传统药物设计思路，既然RAS本身打不到，那就去打它的上下游——MEK、ERK、PI3K、SHP2、SOS1。这些策略都有明确的生物学依据，但RAS突变肿瘤的信号网络有极强的反馈冗余：阻断MEK之后，ERK负反馈解除，RTK活性回升、SOS1增强、RAS-GTP重新升高，甚至PI3K和RAF旁路同步补偿。 也就是说， 压住下游不等于关掉RAS开关。 这个判断后来被临床数据反复验证：曲美替尼在BRAF V600E黑色素瘤中效果好，但换到KRAS突变肿瘤中单药活性有限；selumetinib联合多西他赛在KRAS突变非小细胞肺癌的III期研究（SELECT-1）中未能改善PFS，基本宣告该联合策略前景有限。一代旁路抑制剂就此退场。 这三重困难放在一起，解释了RAS为什么在长达三十年里几乎没有实质性进展。并不是没人做，而是每一个入口都被堵死了；而且这些“堵死”的结论，是行业花真金白银试出来的。 03 被遗忘的三十年 在研究Rasonque带来的突破之前，必须先讲一段今天很少有人提、但整个行业都付过学费的历史。因为它给出的教训，恰恰解释了后来每一步为什么那样走。 上世纪90年代末期，“打不到RAS本体，就切断它的后勤”成为主流思路。 RAS需要通过C端半胱氨酸的法尼基化修饰，才能锚定到细胞膜内侧；而RAS发号施令的位置就在膜上，离开膜它