华东医药的80.3%，还不是MASH的完整答案

文 | 全球财说，作者 | 丁一，编辑 | 魏樊曦 当地时间11月9日上午10点45分，AASLD年会的会场轮到华东医药。屏幕上有一组吸睛数字：治疗12周后，DR10624的50mg组肝脂含量较基线下降80.3%，安慰剂组下降18.0%。 单看这个数字，很难不多看一眼。 15分钟后，默沙东登场。这次带来的不再是一条更高的肝脂降幅，而是一项Ⅱb期研究在治疗52周时的肝活检结果。 efinopegdutide的7mg组有63%的患者实现MASH消退且纤维化未恶化，安慰剂组为13%；另有52%的患者纤维化至少改善一级且MASH未恶化，安慰剂组为21%。 会场日程只隔了15分钟，证据阶段却很清楚。 华东医药报告的是肝脂变化，默沙东给出了治疗52周后由肝活检判定的两项组织学终点结果。虽然两项研究没有直接比较关系，但这组会议安排恰好将DR10624所处的位置摆了出来。 一项肝脂数据 DR10624由华东医药控股子公司道尔生物研发，是一款同时作用于FGF21受体、胰高血糖素受体和GLP-1受体的长效三靶点激动剂。 把三个靶点放进同一个分子，目标显然不只是降低肝脂。GLP-1R和GCGR更多参与体重、血糖、能量代谢和肝脂调节，FGF21R在MASH研发中更受关注的则是血脂和纤维化潜力。 券商对MASH管线的梳理，GLP-1类药物的优势更多体现在减重、代谢改善和MASH消退，FGF21类药物更被期待用于改善纤维化。 DR10624想做的，是把两类能力放到一款药里。 MASH也并非肝里多了一些脂肪那么简单。脂肪堆积之后，肝细胞损伤、炎症和纤维化决定了疾病是否继续进展。单纯降低肝脂只是这套三靶点设计中最先显现的一层效果，后面的几层才更接近这款药物希望建立的差异。 DR10624与华东医药的关系始于一笔收购。 2021年，中美华东以4.875亿元受让道尔生物75%股权。2026年，DR10624用于重度高甘油三酯血症的两项Ⅲ期研究已经启动，MASHⅡ期数据也被带到AASLD会场。 从收购完成到80.3%登上屏幕，华东医药等了五年。 此次Ⅱ期研究纳入110名受试者，入组条件包括肝脂含量不低于10%、FibroScan测得的肝脏硬度为8至14.9kPa。受试者每周注射一次，连续治疗12周。 结果足够醒目，12.5mg、25mg、50mg和75mg组的肝脂相对降幅分别为58.8%、72.7%、80.3%和78.4%，均显著优于安慰剂，同时肝酶、血脂和部分纤维化相关指标也出现改善。 可是，上述数字仅能证明DR10624具有快速、较强的降肝脂活性，但降肝脂已是当前代谢药物中相对不稀缺的能力。GLP-1类药物、其他双靶点和三靶点药物可以降低肝脂，减重和生活方式干预同样能够带来变化。 并且，这项研究只持续12周，主要通过磁共振观察肝脂变化。该方式只能验证DR10624是否快速降低肝脂，却看不出MASH是否消退、纤维化是否改善。 监管端认可的MASH终点，仍然是肝活检显示MASH消退且纤维化未恶化，或纤维化至少改善一级且MASH未恶化。 DR10624能否达到这两个终点，目前仍是未知数。 80.3%，只是说明三靶点组合在人体内产生了明显的代谢作用，尚未证明其中更有价值的抗炎和抗纤维化设想。 剂量选择也没有得到确定答案。50mg组的肝脂降幅为80.3%，75mg组为78.4%，剂量继续增加并未带来更大的降幅。对于一款三靶点药物，后续剂量既要看肝脂和其他疗效指标，也要看更长时间的耐受性，最高剂量未必是最合适的剂量。 80.3%由此把DR10624推入了全球MASH候选药物的比较范围，但这张表里的下一列已经不是肝脂。 会场上相隔15分钟，研发进度却隔着一轮更长、更贵也更难的临床试验。 15分钟却隔着几轮临床 三年前，默沙东的efinopegdutide也停留在肝脂曲线上。 2023年的Ⅱa期研究中，efinopegdutide 10mg治疗24周后，肝脂相对下降72.7%，当时的默沙东和今天的华东医药一样，拿出的主要还是磁共振结果。 三年后的上午11点，默沙东带回会场的已经不是肝脂曲线。 这项Ⅱb期研究纳入381名接受过至少一次治疗的受试者，所有人均经肝活检确认患有MASH，并伴有F2或F3期纤维化。患者分别接受4mg、7mg或10mg的efinopegdutide、安慰剂以及开放标签的司美格鲁肽2.4mg，每周注射一次，治疗时间从24周拉长至52周，最终有92%的受试者完成研究。 默沙东此次首先观察的，是52周后有多少患者实现MASH消退且纤维化没有恶化。4mg、7mg和10mg组的比例分别为56%、63%和61%，安慰剂组只有13%。 另一项关键指标更加接近MASH治疗的难点——纤维化至少改善一级，同时MASH没有恶化。三个剂量组的达标比例分别为43%、52%和34%，安慰剂组为21%。 7mg组在两项组织学终点上的应答率均为三档剂量最高，同时兼顾了耐受性，且最高剂量没有带来更好的结果，研究者据此认为，7mg显示出最有利的获益风险比。 与华东医药相比，默沙东领先的并不只是40周。 研究对象从无创检查筛出的纤维化高风险人群，换成了经肝活检确认的F2/F3期MASH患者，主要结果从肝脂下降推进到MASH消退和纤维化改善，剂量选择也有了一年治疗后的疗效和停药数据作为依据。 会场只相隔了15分钟，背后却是一整轮更长、更贵也更难的临床研究。 但默沙东还不是走在最前面的一家。诺和诺德的Ⅲ期ESSENCE研究共纳入1197名经肝活检确认的F2或F3期MASH患者。 对首批800名患者进行的72周中期分析显示，司美格鲁肽2.4mg组有62.9%的患者实现MASH消退且纤维化未恶化，安慰剂组为34.3%；纤维化至少改善一级且MASH未恶化的比例分别为36.8%和22.4%。 凭借这组数据，司美格鲁肽于2025年8月获得美国FDA加速批准，又在2026年9月获批用于治疗中国F2/F3期非肝硬化MASH成人患者。 默沙东仍在拿Ⅱb期结果筛选剂量时，诺和诺德已经凭借同类的肝活检组织学结果，拿到了Wegovy的MASH适应症。 更大的价值在于，司美格鲁肽原本已经用于体重管理和心血管风险降低，MASH适应症可以沿用既有的品牌认知和商业体系。 美国获批不久，诺和诺德又以47亿美元现金收购Akero Therapeutics，并设置最高5亿美元的后续付款，将正在开展三项Ⅲ期研究的FGF21类似物efruxifermin收入管线。 诺和诺德将布局从F2-F3期MASH进一步延伸到代偿期肝硬化。 药品研发里的一步，往往按年计算。先获批的产品可以更早积累医生使用经验、真实世界数据和市场覆盖，后来者上市时，面对的已经不是一块无人占据的空白。 麦肯锡曾分析492次药品上市，首先进入市场的产品在十年后平均拥有约6个百分点的市场份额优势，当领先时间达到三年以上时优势更加明显。 不过，首发产品最终成为市场领导者的比例仍不足一半，后来者如果在疗效、安全性、给药方式或适用人群上形成明显差异，依然有机会反超。 说回华东医药的DR10624，对它而言，未来的肝活检结果只做到“有效”可能不够。上市时间越晚，它越需要拿出足以改变现有选择的疗效或安全性优势。 管线图里的三段距离 会场上的1