寻找下个百亿美元 ADC

文 | 氨基观察 在肿瘤药领域，任何现象级大药的诞生，都伴随着繁荣与阴影。 第一三共的DS-8201凭一己之力将ADC推向高潮，也让Topo-1抑制剂DXd成为行业标配。2026上半年其全球销售29.61亿美元（去年同期 22.89亿），单季增速仍超30%；业内对其峰值共识是站稳100亿、甚至看向150亿。 这是一个注定载入史册的ADC神话。但神话的尺度，也标定了阴影的面积。DS-8201 从后线一路前移，与DXd相关的耐药性正愈发突出。现有研究显示，即使抗体所针对的靶点不同，仍由于使用相似的TOP1抑制剂载荷，序贯给药后仍可能出现显著交叉耐药，另外连续DXd暴露可能带来累积肺毒性风险。 DS-8201越是辉煌，留下的耐药空间可能越大。而更大的变量还在平台层，当越来越多ADC开始共享相似的耐药机制，真正决定下一代ADC上限的，或许不再是抗体，而是谁能率先建立一套全新的载荷体系。这也是下个百亿美金ADC诞生的土壤。 载荷耐药，正变得更具体 全行业都在寻找DS-8201之后，下一个百亿美金销售额的 ADC。但载荷耐药已经成为一个无法回避的临床现实。 ADC的耐药来源很多，靶点下调、内吞障碍、药物外排、凋亡通路改变都可能影响疗效，但最受关注的，是与载荷相关的耐药性。尤其 TOP1 抑制剂（DXd、SN-38）和微管抑制剂（MMAE、DM1）成为 ADC 开发主流后，相关耐药正在凸显。 今年ESMO 乳腺癌大会上发布的两项 II 期研究，进一步揭示着毒素是ADC耐药的主要来源。 其中之一是探索HER3-DXd（patritumab deruxtecan）在不同ADC暴露背景下转移性乳腺癌中的活性研究。结果显示，在ADC 初治患者中，HR+/HER2− 与 TNBC 的 ORR 分别为 39.3% 和 25%，中位 PFS 6.8 个月和 3.0 个月；然而，在既往接受过 TOP1i ADC 的患者中，ORR 仅约 5%，中位 PFS 约 2.6–3.0 个月，既往DS-8201 治疗的 HER2+ 人群几乎无效，中位 PFS 仅 1.4 个月。 HER3作为ADC靶点具有一定潜力，只不过，即使ADC靶点从 HER2 切换到 HER3，但只要保留相同的 DXd 载荷，仍可能存在显著交叉耐药。另外，该研究还观察到间质性肺炎（ILD） 相关死亡。 另一项SATEEN研究，探索SG联合曲妥珠单抗用于既往DS-8201 治疗失败HER2+转移性乳腺癌，由于II期临床中期分析未达预设终点而提前终止。具体来说，在中位接受5线HER2治疗的高度经治患者中，联合方案ORR仅3.7%，27例患者中仅1例确认PR，中位PFS仅2.3个月。 该临床从HER2-DXd切换到TROP2-SN38并联合曲妥珠单抗，序贯给药依然难以恢复有效抗肿瘤活性。 这种交叉耐药在机制端不难理解。有研究指出，DS-8201 （DXd） 与SG（ SN-38） 都依赖 TOP1-DNA 切割复合体诱导复制压力，也共享外排转运体 ABCG2/BCRP 上调、复制叉稳定化、DNA 损伤反应重编程、TOP1 表达变化等耐药通路。仅仅更换抗体靶点、保留相似的载荷骨架，可能无法从根源上让敏感性失而复得。 ADC虽然药代与抗体/蛋白类似，但最终起肿瘤杀伤作用的还是载荷。从这个角度来说，它决定耐药并不意外。 MNC抢筹 为了绕开耐药，业内抛出了不少方案，最热门的莫过于双抗ADC与双载荷ADC。 双抗ADC解决靶点端，同时结合两个靶点、提升内吞效率；可到了效应端，若挂载的仍是DXd或MMAE，一旦肿瘤演化出外排泵（如P-gp/MDR1）、转运体突变或凋亡通路阻断，双抗可能也无法解决毒素级别的耐药。 双载荷ADC则更进一步，试图在同一个抗体上挂载两种不同杀伤机制的毒素。相比于单毒素来说，能够覆盖的患者更多，另外针对部分耐药的患者，它可能会提供了一种更好的治疗方式。只不过，双毒素的安全性问题更为重要，如果两种毒素在体内的PK/PD代谢难以同步，更易招致毒性叠加。 如果从解决毒素耐药的底层逻辑出发，开创全新杀伤机制的新型载荷，被视为下一代ADC的重要发展方向，也正在成为MNC抢筹的稀缺战略资产。 最典型的是曾喊出“ADC不值得”的诺华。7 月份，诺华以11亿美元现金首付、叠加最高4亿美元里程碑，作价最高15亿美元收购英国 Myricx Bio。其核心是 N-肉豆蔻酰转移酶（NMT）抑制剂，切断肿瘤生存必需的膜蛋白脂质化修饰，区别于DNA损伤、微管抑制的作用机制。临床前数据显示，在对DXd高度耐药的模型中，NMTi载荷依然强效。 日前，罗氏旗下基因泰克作为全球ADC元老，与映恩生物的交易，看重的同样是抗 TOP1i 耐药的底层逻辑。双方基于映恩DUPAC新载荷平台达成下一代ADC开发的合作：映恩获4500万美元首付款及超10亿美元里程碑，针对基因泰克指定的肿瘤靶点生成并开发ADC。映恩将主导合作项目的发现及早期全球临床开发，基因泰克在1a期临床完成后获得全球独家许可。 DUPAC涵盖 DUP5、DUP9、DUP10等多种新型机制载荷，每种载荷均基于独特的抗肿瘤机制进行设计，并搭配经过优化且与之相适配的连接子技术。基于DUP5和DUP9载荷的ADC临床前数据已在AACR 2025、AACR-NCI-EORTC 2025和AACR 2026等会议上发表，包括在拓扑异构酶抑制剂不敏感模型中的活性数据以及非人灵长类动物的耐受性数据。 更早前的4月份，被礼来收购的CrossBridge Bio。其核心候选药物CBB-120是一款靶向TROP2、同时搭载TOP1抑制剂和ATR抑制剂的双载荷ADC，预计于2026年提交IND。两种机制一边制造DNA损伤，一边切断肿瘤细胞修复损伤的路径，目标是提高治疗指数、延长疗效，并抬高耐药门槛。 MNC正在密集在非 Topo-1 载荷领域布下重兵。 军备竞赛新版图 尽管ADC耐药问题尚处在发展前期，但全球范围内新载荷军备竞赛已经拉开了序幕。 为了避开DXd和传统微管毒素的耐药陷阱，目前在研的新型载荷正在沿着四条核心作用机制展开演进，核心是突破当前TOP1i、微管类毒素的作用框架。 第一条路，是代谢与脂质化阻断。最具代表的正是前文提及的Myricx Bio 的NMT抑制剂。同属代谢路线的还有DHODH抑制剂，抑制嘧啶从头合成通路，造成细胞嘧啶饥饿、阻断DNA/RNA复制，并能与铁死亡协同增效。 第二条路，是把枪口对准转录与DNA损伤的新节点。以Heidelberg Pharma的α-鹅膏毒肽（α-Amanitin，源自毒鹅膏蘑菇的RNA聚合酶II抑制剂）为代表——它完全不被P-gp外排，能同时杀死快速分裂的肿瘤细胞与休眠期肿瘤干细胞，面对DNA修复缺陷引起的Topo-1i耐药时展现独特优势。 此外，Topo-2i与Topo-1在酶结构和结合位点上存在本质差异，可有效对抗DXd的靶点突变；新一代经结构修饰的PBD及Duocarmycin衍生物，则试图在保持强效交联DNA双链能力的同时压低初代PBD的迟发性毒性。 第三条路，是跳出直接细胞毒性，直击肿瘤驱动通路。pan-RAS抑制剂作为载荷，以三元复合分子胶形式靶向激活态RAS，直接阻断下游致癌信号。