不等自然进化了！诺奖得主9460万，赌AlphaFold没走的那条路

新智元报道 AlphaFold几乎把自然界 2亿多种 蛋白质结构预测了一遍。 David Baker想走另一条路：不预测自然造了什么，而是造出自然从没造过的东西。 今年8月的一个早上，研究助理Jack Boylan调出前一晚的实验结果。 实验室的DNA测序仪旁，试管里泡着一大批人工设计的DNA序列，都是自然界从未进化出来的。哪条能用、哪条是废品，全靠这台机器一次读完、一次报出。 不久前的一次实验，他们把600万条这样的设计序列一起丢进同一支试管，同时测。换成传统做法，光是测这一批就得花上好几年。 Boylan所在的这家机构叫AI BioDesign，9月3日刚在西雅图对外亮相，距离艾伦研究所总部不过几分钟路程。 它 背后是保罗·艾伦遗产体系砸下的9460万美元，领头人正是2024年诺贝尔化学奖得主Baker和基因组学家Jay Shendure。 左：David Baker，2024年诺贝尔化学奖得主。右：Jay Shendure，基因组学家。两人共同领衔AI BioDesign。 在这个算力决定一切的时代，他们不打算拿这近一亿美元去训一个更大的模型，而是要在那支试管上做文章。 劫持细胞机器 在试管里做大并发 他们的玩法是打造一个狂奔的闭环： AI提出设计，实验室造出来并测量，结果回馈模型，再由模型决定下一轮造什么。 听起来是大家熟悉的「设计-构建-测量-学习」，但真正不一样的地方，是这个圈是怎么转起来的。 这里没有铺满机械臂的自动化车间，「规模不来自机器人，来自在试管内部做并行。」执行总监Jesse Gray说。 所谓试管内部的并行，用Shendure的话说，就是劫持进化留给人类的那条细胞流水线，拿它去造、去测几百万个分子。 具体做法是：把几百万条设计序列一起丢进同一支试管，让细胞把它们各自造出来，再放到同样的条件下跑一遍。最后交给测序仪，一次读出哪些能用、哪些是废品。 这样一来，模型学「设计的规则」时，面对的就是海量例子，而不是自然产生的那有限的一小撮。 这类设计出来的分子长什么样？ 下图是Baker实验室此前设计的一个结合蛋白：紫色与粉色部分由AI设计，白色是被它整个裹住的胰淀素。 AI设计的胰淀素结合蛋白表面渲染图。 实验不再验证结论 只为喂饱模型 更有意思的是这条产线的KPI。 实验室按五六人一组编成小队，各自死磕一个具体的生物设计难题，旁边配着机器学习团队随时接应。 每一轮实验的成绩怎么算？不只看做出了多少个能用的分子，更看模型从这一轮里学到了多少。 传统实验室的逻辑是先有假设，再设计实验去验证。 AI BioDesign把顺序倒了过来：实验首先是给模型出的「练习题」，按「设计—构建—测量—学习」的循环一轮轮转下去。 每轮结束，机器学习团队会根据结果挑出模型最没把握、最可能学到新东西的那批序列，定下一轮测什么。测完的数据回流给模型，模型更新后再吐出下一批设计。 目标是让每次实验带回的信息量最大，而不是尽快凑出一个成品。 过去是人指挥实验台，现在，实验台开始听AI的安排。 艾伦研究所研究助理Jack Boylan（左）与AI BioDesign执行总监Jesse Gray，在实验室的DNA测序仪前。 造自然界没有的蛋白 他2003年就做到了 这不是一个「AI造出了自然界没有的蛋白质」的故事。 这件事，Baker早在23年前就做到了。 2003年，他的团队用Rosetta软件设计出一个名叫Top7的蛋白：93个氨基酸，折叠方式在当时所有已知蛋白里都找不到先例。 2024年的诺贝尔化学奖，一半给了计算蛋白质设计的Baker，另一半给了预测蛋白质结构的AlphaFold团队的Demis Hassabis和John Jumper。 2024年10月9日，David Baker接到诺贝尔奖委员会的电话。 如果说AlphaFold解决的是「读」：预测这串氨基酸会折成什么形状，那么Baker解决的就是「写」：为了实现某个功能，我该造个什么形状。 后来，读的那一半这几年被推上了神坛，AlphaFold2和同期那批大模型采用的是同一路打法：吃的都是人类已经攒好的数据。 「写」这一半没这个便宜可占。自然界没有的东西，数据库里根本查不到，只能自己造出来、自己测出来。 于是，它一直就憋屈地卡在一个现实的泥潭里： AI一晚上能吐出几十万个候选设计，传统实验室一年做几百个就算高产。 设计与验证之间巨大的落差，才是这个领域一直难以击穿的天花板。 用Baker的话说， 这个项目真正的突破，是AI的速度第一次开始匹配合成生物学的实验能力。 一边一天生成几百万个候选设计，另一边一管子测掉几百万个，这两只齿轮终于咬合上了。 不追通用大模型 重仓实验基础设施 当大家都在追一个能回答所有问题、甚至能模拟整个虚拟细胞的通用大模型时，Baker和AI BioDesign选了另一条路： 做一批只管具体难题的小模型，再为每个问题专门造出海量新数据去喂它。 道理不难懂。 自然进化留下的样本，只是它在几十亿年里试出来的一小撮解，拿这一小撮去学普适的设计规则，本来就有很大的缺口。 要补上这个缺口，就得缺什么数据、自己造什么数据。而造数据这件事，不能靠堆显卡，要靠试管、测序仪和实验台。 上一阶段大家抢的是算力基础设施，下一阶段要抢的，是实验基础设施。 更反直觉的是，这局哪怕押赢，成果也全都白送。模型、数据集、实验方法、试剂、基准，全部开放。 万一别人拿这些数据做出了赚钱的药怎么办？ 总裁Rui Costa说得很轻松：「如果有很多公司拿这些数据去把世界变好，那是我们的运气。」 狂飙之下也有隐忧。批量制造自然界不存在的分子，必须防范意料之外的生态影响和恶意滥用。 这条链上有个绕不开的环节：合成DNA。设计画得再多，最后总得有人把它做成实物。 守在这里的是行业的筛查系统。你下单合成一段DNA，系统会拿它去比对已知的毒素和病原体基因，对上了就拦下。 2025年10月发表在Science上的研究显示，微软团队用公开的蛋白设计工具，把72种受关注蛋白改写成约7.2万条合成同源序列，结构和功能大体保留、序列面目全非，四款筛查软件大量漏检。 该团队随后联合四家合成公司打了补丁，检出率大幅回升。 微软团队的AI蛋白设计红队流程：从受关注蛋白生成合成同源序列，再送进筛查软件验证。 问题在于，补丁只能补已经发现的那个漏洞。设计能力在指数级往前走，守门人却始终在后面追。 Baker给出的主张是：所有人工合成的DNA都做登记留档，记录序列，也记录下单的人。 他认为这是一道实际可行的防滥用门槛。 18个月后开牌 打开生物学的新抽屉 赌局已经下注。 Costa给的时限是18到24个月拿出真正的进展，五年内开放给全世界的研究者。 Baker的愿景清单上写着：一种新疾病的疗法几周而不是几十年就能做出来，海里的塑料被酶吃掉，生物计算机的耗电远低于硅芯片。 这些目前都还只是方向。Baker自己也承认，这条路上会先冒出一批能用、却说不清为什么能用的分子。 造得出来，但讲不清楚。 达尔文曾用「无尽之形最美」惊叹自然的多样性。 但在 Baker 看来，那些最美的形式，只是几十亿年里试出来的一小撮，抽屉里绝大多数格子还没打开过。 现在，他借着AI把抽屉拉开了，一次翻600万格。 A