消失的CD47们

文 | 氨基观察 还守在CD47牌桌上的玩家，越来越少了。 4个月前，又一名CD47玩家下线。辉瑞在2026年一季度业绩及最新管线中，一款CD47药物maplirpacept被从开发名单中剔除。至此，辉瑞花费23亿美元从Trillium收购而来的CD47全部出局。 后续，赛道内或许还会有玩家陆续退出。翻看港股等上市药企最新半年报不难发现，部分曾经重点推介的CD47分子，如今在财报或者推介材料里的笔墨持续缩减。 眼下，对于还在坚守的药企来说，CD47还值不值得做、又该怎么做下去，是必须思考的问题。 “堡垒”相继倒下 过去十年，CD47领域其实一直在迭代升级，但始终没有一款分子，能在临床上明确地证明自己。 最引人瞩目的，是吉利德的magrolimab。 2020年，吉利德以约49亿美元收购FortySeven，将magrolimab收入囊中，该药是彼时全球进展最快的CD47单抗。且在治疗MDS和AML的早期试验中，联合阿扎胞苷曾展现出高达91%的总体反应率，被寄予厚望。 在设计上，magrolimab采用IgG4型抗体，降低了与Fc受体的结合力，减少非特异性激活，并使用剂量递增的给药策略，希望解决CD47在正常红细胞上高表达所造成的贫血问题。 但真正进入临床研究后发现，magrolimab的优化远远不够。ENHANCE-3研究显示：在既往未接受强化化疗、接受阿扎胞苷+维奈克拉治疗的AML患者中，加入magrolimab并没有改善总生存期，且增加了死亡风险。 基于安全性风险及疗效不佳，吉利德提交了magrolimab的停药申请。 这还是开始，2025年才是CD47的至暗时刻。海外最受关注的、CD47最后的“堡垒”们，接连倒下了。 先是4月，ALX Oncology宣布其开发的CD47抑制剂Evorpacept，在与K药联用的两项Ⅱ期临床试验ASPEN-03和ASPEN-04中，均未达到主要终点目标。此前，该公司已终止了Evorpacept针对MDS和AML的临床试验。 紧随其后的6月，辉瑞宣布收购而来的CD47靶向药物maplirpacept在治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的II期研究因患者招募困难终止，在此前另一款CD47产品ontorpacept也已从研发管线中消失。 这些“堡垒”的倒下，让CD47的赛道一度深陷迷茫。 “别吃我”不容易 CD47靶点的核心困境在于，毒性与疗效的平衡，难以达成。这也是这些重磅产品失败的共性原因。 CD47广泛表达于正常细胞，尤其是红细胞。阻断CD47-SIRPα信号，可以解除肿瘤细胞的“别吃我”保护，但也可能同时解除了对正常血细胞的保护。更麻烦的是，CD47抗体高亲和力容易被“中和”，引发“抗原沉默”，因此治疗需提高剂量。而高剂量，又带来贫血、溶血等严重的血液毒性。 许多分子正是基于CD47这一困境，进行升级改造，但效果并不理想。 例如，辉瑞的maplirpacept通过SIRPα-IgG4融合蛋白尝试减毒，但过度弱化结合力而使得疗效不足，进而采用高剂量给药。 临床上，ontopacept和 maplirpacept的最大剂量分别为2 mg/kg和24 mg/kg。尽管临床结果中maplirpacept导致的≥3级不良事件比ontorpacept更少，但还是有30%的血小板减少事件出现。 完全失活Fc的策略也不成立。ALX Oncology的evorpacept就是一个典型例子，其保留了高亲和力CD47结合结构，而采用失活Fc，目的就是降低与正常红细胞相关的Fc介导效应，从而改善传统CD47抗体的安全性。 然而，更安全的设计并没有带来更好的疗效。Evorpacept联合K药治疗头颈鳞癌的研究，同样未达到主要终点。 Arch Oncology的AO-176也是针对IgG2 Fc段结合的CD47抗体，不激活ADCC，但具有直接杀伤作用，在非人灵长类动物的血液学参数影响甚微，未观察到短暂性贫血。然而，AO-176的I/II期临床试验中期数据显示，33%的患者出现血小板减少症（其中22%为3级短暂性血小板减少症），22%的患者出现贫血。 显然，“别吃我”机制下，疗效与毒性之间的那条平衡线，始终是CD47药物迈不过的坎。而随着一批批优化后的分子失败，CD47的临床价值，也一次又一次受到质疑。 撤退OR前进 在辉瑞这些选手相继倒下后，撤退还是继续前进，成了摆在所有坚守者面前的关键问题。 眼下，仍有一批玩家在CD47上持续探索，也确实透出一些积极信号。 Evorpacept是联合疗法的典型代表。由于Fc段失活，Evorpacept几乎没有单药活性（ADCC、ADC、CDC等效应），无法触发巨噬细胞去吞噬肿瘤。因此必须采用联合疗法，依靠联用的其他单抗或ADC药物来提供“吃我”的活化信号，进一步发挥免疫效应。 在随机II期ASPEN-06中，evorpacept联合曲妥珠单抗、雷莫芦单抗和紫杉醇治疗既往接受过抗HER2治疗的HER2阳性胃癌/胃食管结合部癌。 2025年更新数据显示，在确认HER2阳性的患者中，ORR达到48.9%，对照组为24.5%，mDOR为15.7个月对9.1个月。但FDA并没有给予高度评价，毕竟该适应症还有Enhertu这座大山横在面前。 国内也有不少玩家在坚守。 康方生物的AK117同样做了优化，将其定位为新一代CD47抗体，通过分子设计降低传统CD47抗体面临的红细胞凝集等问题。 2026年EHA公布的AK117-206是一项随机、双盲、安慰剂对照II期研究，60例初治且不适合强化化疗的AML患者接受AK117（或安慰剂）+阿扎胞苷+维奈克拉治疗。数据显示AK117组ORR为80.0%，对照组为66.7%。CRc为56.7%，安慰剂组为53.3%，CRc持续时间为10.4个月对6.5个月，优势明显。 但其中细节仍值得玩味。首先安慰剂组CRc持续时间为6.5个月，但在AML标准治疗的临床数据中（VIALE-A），持续时间为14.7个月，当前对照组明显弱于以往。尽管这是基于患者基线情况引发的差异，但这一数据仍然让AK117的价值遭到质疑。 安全性问题也不容忽略。该研究中两组治疗≥3级TEAE的发生率分别为96.7%和93.3%，均有43.3%的患者报告了≥3级贫血。这意味着，AK117没有显著加重贫血，却也未能消除CD47类药物固有的血液毒性负担。 目前，康方生物正在开展AK117联合AK112的3项III期临床研究，是CD47赛道上目前进度最快的选手之一。 在进度上能与它比肩的，还有宜明昂科的IMM01。该药为IgG1 Fc融合蛋白，通过在D1结构域引入突变、去除糖基化位点，降低与红细胞的结合亲和力。 IMM01联合阿扎胞苷治疗CMML的II期临床数据显示，ORR为72.7%（对照组为37.5%），CR率为27.3%，显著高于对照组8.3%。 2026年7月16日，宜明昂科宣布IMM01联合阿扎胞苷治疗初治CMML的III期临床已完成173例患者的全部入组工作，进度与AK117不相上下。 这些坚守者的努力，或许能给CD47赛道带来一些新的希望。当然，也可能是又一次失望。 不要被“下一代PD-1”叙事掩盖 未来，属于CD47的前途或许是光明的，但