AI找到一种肺药，吃4周“年轻”3岁

文 | 字母AI 一款原本用来治疗肺纤维化的药，患者吃了4周之后，“年轻”了3岁。 而这颗药从一开始就和AI绑在一起：先由AI判断肺纤维化到底该打哪个靶点，再由生成式AI把对应的药物分子设计出来。 故事离我们并不遥远。 做出它的英矽智能（Insilico）在香港设有主要办公地点，负责新药发现和研发的重要团队则长期扎在上海浦东张江。几年前AI从海量疾病数据里挑中了一个叫TNIK的靶点，如今这个判断已经被做成一颗真正的药，走到了临床后半程。 今年7月，英矽智能宣布，rentosertib正式进入III期临床，计划在47个中心招募约320名肺纤维化患者。 就在这颗肺药继续往上市终点推进的时候，研究人员又从此前IIa期留下来的血样里，翻出了一个出乎意料的信号。 42名患者，六套不同的“衰老时钟”，指向了同一个方向： 他们的血液，看起来更年轻了。 就这样，一颗AI参与找到的肺药，突然和“抗衰老”扯上了关系。 AI几年前挑中的靶点，走到了III期 一款药物在正式开始研究前，首先要找到一个值得干预的生物学对象。它可能是某个蛋白、受体，也可能是一条与疾病进程密切相关的信号通路。 这个对象，就是药物的“靶点”。 问题在于，人体里有成千上万个蛋白，疾病背后又牵扯大量基因、细胞和信号通路。过去寻找新靶点，要靠长期的基础研究，一层层积累证据，再慢慢判断哪个方向值得下注。 所谓先画靶再射箭，要是对靶点的判断出了问题，后面的药物研发保准走偏。 AI在找靶点这件事上，可以说是发挥了大作用。 它可以同时读取基因组、转录组、蛋白组、疾病数据库、论文和生物网络，从远超人力能够逐条处理的信息里，寻找哪些蛋白和疾病之间存在值得进一步验证的联系。 近年来，AI参与靶点发现已经成为AI制药的重要方向之一。药物研发领域的顶级综述期刊《自然评论：药物发现》（Nature Reviews Drug Discovery）今年甚至专门发表综述讨论AI参与靶点识别，认为它正在这一环节发挥越来越重要的作用，但也同时强调，一个靶点真正是否成立，最终仍要靠实验乃至临床验证。 在这一领域，BenevolentAI和阿斯利康很早就在慢性肾病、肺纤维化等方向上，用知识图谱和机器学习从复杂疾病数据里筛选新靶点；Recursion也一直在用大规模表型数据和机器学习寻找新的疾病机制，像它的REC-4881，背后的关键发现就是其平台识别出“抑制MEK1/2可能治疗家族性腺瘤性息肉病”，目前已经推进到II期。 AI帮人找到靶点不算新鲜，真正困难的是把研究推进下去。 算法挑出的靶点，要先经过实验验证；验证成立之后，还得有人围绕它设计出真正可用的分子，再经过毒理、动物实验、I期、II期，一路证明它不只是“理论上说得通”。 很多AI发现的靶点，都会在中间的某个环节卡住。 I期主要看安全性，II期开始看疗效信号和剂量；到了III期，往往要招募数百甚至数千名患者，在更接近真实临床的条件下和安慰剂或标准治疗比较。到了这一关，前面那些在几十个人身上显得“顺理成章”的答案，往往要被重新验证。看似明显的疗效可能被更大的样本稀释，小样本里没暴露的不良反应也可能第一次浮出来。 也正因为如此，III期通常也是药物上市前最关键、成本最高、失败代价最大的阶段之一。 英矽智能此次最值得关注的地方，就在于它把rentosertib推到了III期临床。公司称这是首个“AI发现新靶点+生成式AI设计新分子”进入关键性临床阶段的案例。 这条路线最早可以追到2019年前后。当时，英矽智能还在用DDR1（盘状结构域受体1）这样的已知靶点证明生成式AI“能不能把分子设计出来”。那年他们曾用AI在21天里为DDR1生成候选分子，并完成体内外验证，但那更像是一场能力演示，题目是人出的，AI只负责解题。 英矽智能并不满足于围绕已知靶点找分子，还要让他们的AI靶点发现平台PandaOmics直接从疾病数据里寻找新的治疗方向。特发性肺纤维化成为了其中一个试验场，而AI最终把TNIK（TRAF2和NCK相互作用激酶，一种参与细胞信号传导的蛋白激酶）推到了前面。 然后，2020年底，围绕TNIK设计出的候选分子被正式确定为临床前候选药，也就是已经从大量备选分子里筛出来、准备进入系统性动物实验和后续临床开发。 从启动靶点发现，到做出这颗候选药，只用了不到18个月。接下来，就轮到人体来回答这个答案到底靠不靠谱了。 2022年2月，这款后来被命名为rentosertib的药物进入I期临床；2023年7月，IIa期正式在中国启动，71名特发性肺纤维化患者接受12周治疗。 今年7月，这款药正式开启III期大规模临床验证。 不过，这并不是第一款由AI参与并走到III期的药物。 就在不到一个月前，Moderna和默沙东刚刚公布了一项更早接近终点的案例。 8月19日，两家公司宣布，个体化mRNA癌症疗法intismeran autogene（V940 / mRNA-4157）联合Keytruda，在黑色素瘤III期试验INTerpath-001中取得阳性结果。试验招募了1,137名已经通过手术完整切除、但仍有较高复发风险的IIB-IV期黑色素瘤患者，结果显示，联合疗法在无复发生存和无远处转移生存两个关键指标上，都优于单独使用Keytruda。Moderna称，这是个体化新抗原疗法第一次拿到III期阳性结果。 AI在这里扮演的角色也很具体：每名癌症患者的肿瘤里，都可能带着大量不同的突变，Moderna会对患者的肿瘤和血液进行测序，再让一套AI算法从这些突变中筛选出最多34个最可能激活免疫系统的“新抗原”，最后按照每个人不同的突变组合，定制一款mRNA疗法。 它和rentosertib不是同一种AI制药路线，前者面对的问题是“一个患者身上这么多突变，到底该挑哪些做成疫苗”，而后者则更类似于“一种疾病背后这么多蛋白和通路，到底哪个值得被开发成新药靶点”。 但两个项目放在一起，我们可以看到，AI参与给出的答案正在走出计算机和早期实验，进入真正决定药物命运的III期临床。 一款肺药，让血液“看起来年轻”了 就在rentosertib准备接受III期的大考时，研究人员从此前IIa期留下的血样里，翻出了一个出乎意料的信号： 42名患者，六套不同的“衰老时钟”，最后都捕捉到了向“更年轻”方向移动的信号。 其中最一致的是每天两次、每次30mg的剂量组，第4周时六套时钟中有五套都指向“更年轻”。而在每天一次60mg组里，四套按实际年龄训练的时钟给出的预测年龄下降约2.7到3.5年。 也就是说，前面提到的“吃4周年轻3岁”，并不完全是个比喻——至少从蛋白组学指标上看，“返老还童”确实可能发生。 这里的年轻，主要看的是血液里数千种蛋白的整体状态。 研究团队重新分析了IIa期临床留下的血样。最终有42名患者进入这次蛋白组学分析，他们在服药前，以及第2周、第4周和第12周都留下了血样。 研究人员一次测量了其中数千种蛋白，再把这些数据分别放进六套独立开发的“蛋白组学衰老时钟”里。 所谓衰老时钟，可以理解成一种年龄预测模型。随着人变老，血液里很多蛋白会呈现出相对稳定的变化规律。 有点像“看脸猜年龄”——不同年龄的人，皱纹、皮肤状态、面部结构往往会呈现出一些规律性的变化