突变使耐药性疟疾更容易传播

撒哈拉以南非洲地区几十年来用于对抗疟疾的主要药物现在遇到了一个问题：近年来，研究人员越来越担心寄生虫对治疗的敏感性越来越低。确定潜在的遗传因素已成为当务之急。为了找出耐药性疟疾的原因，布朗大学研究人员领导的一个团队对从 2016 年至 2024 年期间在乌干达采集的样本中选取的 157 个疟疾寄生虫样本进行了全基因组分析。这项工作本周发表在《自然医学》杂志上，表明有证据表明，编码 px1 蛋白的基因突变可能是导致耐药性上升的原因，该蛋白此前很少受到关注。 “疟疾仍然是一个主要杀手，特别是在撒哈拉以南非洲地区，”布朗大学病理学副教授杰弗里·贝利在一份新闻稿中说。 “随着耐药性不断出现，我们担心这将破坏对其传播的控制，并导致当地及其他地区的大量人员死亡。”当贝利的研究小组详细检查 px1 基因时，他们发现由三个氨基酸突变和两个缺失（染色体或 DNA 序列的一部分丢失）组成的一组基因正在代代相传。研究人员将这组突变命名为 PIN。基因在每一代中都会经历重组，导致其序列逐渐破坏。然而，携带 PIN 突变的疟原虫被发现将 px1 基因周围的大片区域几乎完整地传递给了多个个体。这表明自PIN突变出现以来，基因重组的发生还没有足够的时间，表明它近年来迅速传播。为了查明PIN突变首次出现的时间，研究小组检查了历史样本，并在2008年的样本中首次确认了PIN突变的存在。从那时起，PIN突变以惊人的速度传播。到 2016 年，乌干达北部的一半样本显示出这种突变的证据，截至 2023 年，乌干达东部的情况也是如此。到 2024 年，北部地区的患病率达到 84%，东部地区达到 55%。此外，研究小组还比较了携带 PIN 突变的疟原虫和不携带 PIN 突变的疟原虫对常见抗疟药物的反应。实验结果表明，携带 PIN 突变的疟原虫对本芴醇（通常用于治疗疟原虫的蒿甲醚-本芴醇组合药物的一种成分）以及其他抗疟药的敏感性降低。为了确认这些结果是否确实是由于 px1 基因本身造成的，研究人员使用了先前研究中通过故意破坏 px1 基因而创建的疟原虫，并以相同的方式检查了它们对药物的反应。他们发现缺乏 px1 基因的寄生虫对这些治疗的反应更强烈。在一项检查青蒿素耐药性的单独测试中，没有观察到 PIN 突变造成的明显差异。先前的研究指出，Kelch13 (K13) 基因的突变与青蒿素耐药性有关。然而，对于苯芴醇，尚未发现经过验证的标记突变。该论文的主要作者卡拉莫科·尼亚雷（Karamoko Niare）在一份新闻稿中表示：“我们没有任何经过验证的本芴醇耐药性分子标记。” “我们知道有一个基因与青蒿素部分耐药有关，但无法解释在本芴醇中观察到的变化。”他指出，这种新的突变应该纳入监测系统并进一步研究。研究小组检查2001年至2015年间收集的历史全球基因数据库时发现，当时PIN突变仍然极其罕见，仅在邻国刚果民主共和国和肯尼亚发现了5个样本。值得注意的是，该数据集中包含 2010 年从乌干达采集的 13 个样本，未检测到该突变。由于缺乏最新数据，这种突变跨境传播的程度仍不清楚。这项研究仅在实验室水平上证明了药物敏感性的变化；这对实际疟疾患者临床结果的影响程度仍不清楚。研究人员指出，为了继续提供有效的疟疾治疗，迫切需要建立预测药物何时失效的系统并开发新的治疗方法。这个故事最初出现在日本《连线》杂志上，并由日语翻译而来。