“药王”礼来，差一点错过GLP-1时代

文 | 破茧Bio 《左传》有言："居安思危，思则有备，有备无患。"然而，人类历史上更常见的现象是： 当命运递上钥匙时，我们往往误以为那是一块石头，并随手丢弃。 凭借替尔泊肽的热销，礼来成为全球首家市值破万亿美元的药企，成为无数医药人心目中的“成功范本”。但实际上， 礼来也曾对GLP-1在减肥领域的应用嗤之以鼻，并险些错失整个GLP-1时代。 如果时光倒流三十年，把今天的股价数据送到1996年的礼来总部，那些刚刚否决掉GLP-1减肥项目的高管们，大概会将其视为科幻小说。在他们眼中，肥胖不过是个人意志力的失败，而非一个年产值超千亿美元的成熟市场。 商业史上从来不缺"我本可以"的遗憾。 柯达早在1975年就发明了数码相机，却在2012年申请破产；诺基亚拥有触屏手机原型时，iPhone尚未问世，最终却黯然退场。礼来的故事，与它们有着相同的基因——一种深植于成功者骨血里的"路径依赖"，和对既有认知的偏执迷信。 但与那些最终湮没于历史尘埃的失败者不同，礼来在悬崖边上踩了一脚刹车。 今天的人们习惯将礼来的成功视作理所当然。但很少有投资者记得，仅仅十年前，这家龙头公司还深陷专利悬崖的泥潭，陷入“失去的十年”。而那个本该让它提前二十年登顶的钥匙，早在1996年就被它亲手扔掉。 礼来的万亿美元之路，是一部关于傲慢、错过、追赶与最终救赎的史诗。 它向世人证明： 亡羊补牢，犹未晚矣。 01 傲慢失风口 礼来是最早发现GLP-1能够用于治疗肥胖的公司。 1996年，礼来科学家 理查德·迪马基 （Richard DiMarchi）在实验室中有了一个惊人的发现，一种叫GLP-1的肠道激素，注射之后能够显著降低体重。他和同事迅速提交了专利申请，并计划将GLP-1激动剂推向减肥市场。 但礼来高层却出人意料地否决了这项申请。种种理由在今天听来十分荒谬：肥胖不算一种疾病；没有注册路径可以将这种药用于减肥；即使用药，减重效果也不会超过5%。如果这些还不够，他们还有最后一句话： “没有人会为了治疗像肥胖这样良性的疾病而每天注射药物。” 迪马基一遍又一遍听到同样的回复。这已经不再是某个人的意见，而是整个公司的观点。 即便迪马基看到了“未来”，但他却没有能力将之变为“现实”。 之所以礼来高层会如此傲慢，核心原因在于他们的注意力全在另一款“神药”百忧解（Prozac）上，它曾在全球抑郁症市占率高达65%，巅峰销售额突破28亿美元。在百忧解的光芒之下，GLP-1的减肥潜力不过是茶余饭后的谈资。 沉浸于成功喜悦的礼来，集中战略在CNS（中枢神经系统）赛道，并没有将GLP-1的机会放在眼中。 图：百忧解化学式 2003年，迪马基最终选择离开工作了22年的礼来，转而去成为连续创业者。离开礼来后，迪马基先后创办了多家公司，其中两家卖给了礼来如今的主要竞争对手诺和诺德。 而礼来呢？在迪马基离开后，公司对GLP-1减肥领域的研究就全面停止了。 那项1996年的专利，直到二十多年后，其核心价值才被市场真正理解。 02 瓶颈终会到来 迪马基离开的两年前，礼来就已经遭到了命运的重击。 因专利到期，仿制药蜂拥而入，致使大单品百忧解销售额骤降80% 。不过这并没有引起礼来高层的担忧，因为他们已经孵化出第二增长曲线抗精神药物再普乐（Zyprexa），同时百忧解的替代产品欣百达（Cymbalta）也蓄势待发。 然而，也正是这份乐观，导致礼来在2013年遭遇巨大的“瓶颈”。2011年和2013年，再普乐与欣百达专利先后到期，这一次礼来管理层没能延续之前的奇迹。 礼来2011年创造的242.87亿美元营收纪录，直至2020年度拉糖肽销售放量后才得以超越，经历了“失去的十年”。 图：礼来三大爆款销售趋势 与此同时，研发端也在流血。2016年11月，礼来最具潜力的阿尔茨海默病抗体药物Solanezumab，在2000名患者身上几乎没有产生任何效果，宣告三期临床失败。这并非礼来第一次在阿尔茨海默病领域折戟，但却动摇了礼来高层在CNS领域继续聚焦的决心。 而在大洋彼岸，一家丹麦公司却做了礼来当年没有做的事情。 诺和诺德从一开始就对GLP-1资产抱有“咬定青山不放松”的姿态。 早在1990年，诺和诺德就启动了GLP-1开发项目。1994年，刚休完产假的初级研究员洛特·克努森（Lotte Bjerre Knudsen）接手了这个多年没有进展的项目。 天然GLP-1在血液中的半衰期不到2分钟，要开发成药物，首先要解决延长半衰期的难题。克努森团队花了数年时间，终于在1997年成功研发出半衰期延长至12小时的利拉鲁肽。尽管临床试验一波三折，但克努森从没有动摇过她的信念。 2014年，利拉鲁肽（Saxenda）终于获批用于肥胖症，而在一年前美国医学会才正式将肥胖定义为一种疾病。 2017年，每周注射一次的司美格鲁肽（Ozempic）获批上市。2021年，司美格鲁肽减肥版Wegovy获得FDA批准。随后，SELECT研究证明，司美格鲁肽可将超重或肥胖患者的心血管事件风险降低20%。这意味着，肥胖从来都不是什么“良性”疾病。 礼来眼睁睁看着对手一步步将那个自己亲手放弃的梦想变成了现实，虽然后知后觉的度拉糖肽让礼来感受到了GLP-1红利，但却始终被持续迭代的诺和诺德所压制。 03 思想并未消逝 迪马基虽然离开了礼来，但他的思想从未真正消逝。 在印第安纳大学的实验室里，这位前礼来科学家持续深耕多靶点激动剂的研究，聚焦于同时靶向GLP-1、GIP和胰高血糖素受体的单分子多机制肽类激动剂。他当年提出的“单分子多靶点”思路，后来成为礼来研发替尔泊肽的核心方法论。 然而思想的种子要发芽，还需要合适的土壤。而那片土壤，在漫长的等待后终于出现了。 2017年初，戴文睿（David Ricks）接任礼来CEO，彼时公司市值仅约800亿美元。 他面对的是一个被专利悬崖折磨得筋疲力尽的组织，一个被诺和诺德远远甩在身后的GLP-1赛道，和一个刚刚在阿尔茨海默病领域遭遇惨败的研发管线矩阵。 图：礼来营收一览 但Ricks身上有一个最显著的优点：行动迅速。他上任后约一年，礼来在替尔泊肽的小规模临床试验中发现，它不仅能降低血糖，还能让服药者减重。 Ricks当机立断，决定就减重效果进行更大规模、投入更多经费的临床研究。 他派出高级科学家丹尼尔·斯科夫朗斯基去翻找礼来最有前途的糖尿病研究。斯科夫朗斯基发现了一项关于双靶点化合物的安全性研究——一些受试者体重下降得“过于夸张”，以至于退出了试验。 Ricks回忆道：“那就像一个巨大的绿灯。” 尽管替尔泊肽可能会冲击礼来另一款当红GLP-1药物度拉糖肽的销量，但Ricks仍果断判断： 这是一场不能输的竞赛。他迅速将资源向GLP-1倾斜，全力推进替尔泊肽的研发。 迪马基三十年前播下的那颗种子，终于在礼来内部找到了愿意浇灌它的人。 04 亡羊补牢 2022年5月，替尔泊肽以糖尿病药物Mounjaro之名在美国获批上市。2023年11月，减肥版Zepbound获批。 这款同时激活GLP-1和GIP两个靶点的药物，在头对头试验SURMOUNT-5中全面击败了诺和诺德的司美格鲁肽： 替尔泊肽治疗组患者平均减重20.2%，而司美格鲁肽组仅为13.7%。 在SURMOUNT-1研究中，接